I prodotti medicinali, sebbene utili alla cura delle patologie che possono affliggere l’essere umano, non sono esenti da possibili rischi ed effetti indesiderati. Si rende dunque necessario tenere costantemente monitorato il rapporto tra beneficio atteso e possibilità e grado di rischio di ciascun farmaco. La farmacovigilanza si occupa di tale attività. Ecco nel dettaglio di cosa si tratta.

Cos’è la farmacovigilanza

La farmacovigilanza è l’insieme delle attività volte al monitoraggio delle reazioni avverse da farmaci, con lo scopo di tutelare la salute pubblica.
Nessun farmaco è esente da possibili reazioni avverse. La farmacovigilanza si occupa di identificare, valutare, comprendere e prevenire gli effetti indesiderati. Attività fondamentale è il monitoraggio del rapporto rischio/beneficio di un prodotto: i benefici portati dall’assunzione di un medicinale devono essere superiori rispetto all’entità dei possibili effetti indesiderati.

A cosa serve la farmacovigilanza

La farmacovigilanza si pone l’obiettivo di monitorare e preservare la sicurezza nell’utilizzo dei farmaci attraverso diverse attività:

  • Identificazione dei possibili rischi determinati dall’uso del prodotto medicinale
  • Identificazione delle reazioni avverse ad ogni farmaco
  • Identificazione delle reazioni avverse relative a fattori come età, sesso e patologie del paziente, ma anche al dosaggio del prodotto
  • Individuazione di possibili nuove reazioni avverse e conseguente diffusione delle relative informazioni
  • Confronto dei profili di sicurezza di più farmaci appartenenti alla stessa categoria terapeutica
  • Scelta del farmaco adeguato alla cura in base al rapporto rischio/beneficio
  • Comunicazione e diffusione di informazioni di sicurezza agli stakeholder della farmacovigilanza.

Come è nata la farmacovigilanza?

La farmacovigilanza nasce nel 1848 in Gran Bretagna quando, in seguito all’inserimento nella pratica clinica dell’uso del cloroformio come anestetizzante, si verificarono una serie di decessi sospetti. Il Lancet Journal sollecitò i medici inglesi a segnalare i casi di decesso in seguito alla somministrazione dell’anestetizzante e istituì una commissione per indagare sul caso. Lo studio venne poi pubblicato sulla rivista stessa nel 1893.

Nel 1937 in USA si verificarono 107 decessi, di cui 76 neonati, in seguito all’assunzione di una formulazione nuova liquida di sulfanilammide. La reazione avversa veniva provocata dal solvente dietilglicole, la cui tossicità era sconosciuta. L’evento evidenziò la necessità di garantire la sicurezza anche del singolo eccipiente. L’anno successivo, il presidente americano Franklin Delano Roosevelt emanò il Federal Food, Drug and Cosmetic Act con il quale imponeva alle industrie farmaceutiche di garantire la sicurezza del farmaco prima dell’immissione in commercio.

Un altro caso controverso si verificò nel 1961: la somministrazione della Talidomide a donne in gravidanza, utile per sedare le nausee, portava ad un aumento del 20% di incidenza di malformazione congenita nei feti. Questo fu l’evento decisivo che portò la farmacovigilanza a divenire attività sistematica, organizzata e regolamentata.
Nel 1964 il Regno Unito istituì la Yellow Card, una scheda di segnalazione di reazione avversa per i medici.
L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) organizzò il Programme for International Drug Monitoring (PIDM) nel 1968 a cui aderirono diversi Paesi. L’Italia si unì nel 1975. Nel 1971 implementa il database mondiale delle segnalazioni.

Nel 1995 nacque l’European Medicines Agency (EMA) e nel 2001 venne istituito EudraVigilance, l’attuale database europeo per la farmacovigilanza.
Nello stesso anno in Italia viene istituita la Rete Nazionale di Farmacovigilanza (RNF) per la raccolta delle segnalazioni spontanee facente capo ad AIFA. Dal 2006 le aziende sanitarie hanno l’obbligo di nominare una QPPV, la persona qualificata quale responsabile della farmacovigilanza.

Normative di farmacovigilanza

L’attività della farmacovigilanza a livello europeo ottempera al Regolamento UE 1235/2010, operativa dal 2 luglio 2012, e alla Direttiva 2010/84/UE, applicabile dal 21 luglio 2012.

Il Regolamento (CE) n.726/2004 del Parlamento europeo del Consiglio e la Direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, regolano lo svolgimento delle attività di farmacovigilanza.

Il Regolamento di Esecuzione (UE) 520/2012 del 19 giugno 2012 definisce invece la metodologia per l’identificazione ed il processo di gestione del segnale (Signal Detection).

Oltre a tali direttive, le autorità di regolamentazione dei medicinali negli Stati membri dell’UE e i titolari di AIC, si rifanno alle Good PharmacoVigilance Practises (GVP). Si tratta di un insieme di misure individuate al fine di semplificare le attività farmacovigilanza nell’Unione Europea.

Pharmaceutical worker examining pill

Tipologie di farmacovigilanza: pre e post commercializzazione

La farmacovigilanza durante gli studi clinici pre-marketing

Gli studi clinici, o clinical trials, consistono nella valutazione dell’efficacia e dei possibili effetti indesiderati di un farmaco, prima della sua immissione in commercio. In questa fase, il monitoraggio delle reazioni avverse è fondamentale, in quanto viene valutato il rapporto rischio/beneficio di un farmaco allo scopo di ottenerne l’autorizzazione all’immissione in commercio.
Inoltre, ammesso che il rapporto rischio/beneficio sia positivo e che quindi il farmaco sia idoneo alla somministrazione pubblica. Tale fase è utile per redigere l’elenco degli effetti indesiderati del Foglietto Illustrativo.

La sorveglianza post-marketing

Anche dopo essere stato immesso sul mercato, il farmaco deve essere costantemente monitorato: disponendo di un campione decisamente più alto rispetto a quello dei pazienti degli studi clinici, l’insorgenza di eventuali nuove reazioni avverse potrebbe modificare il rapporto rischio/beneficio.

Come si fa la farmacovigilanza

Alla farmacovigilanza partecipano diversi soggetti: pazienti, caregiver, operatori sanitari, aziende farmaceutiche titolari di AIC e autorità regolatorie. Ognuno offre un differente contributo alla salvaguardia della salute pubblica.

Come il cittadino può fare una segnalazione di farmacovigilanza

I pazienti che hanno sviluppato una reazione avversa in seguito all’utilizzo di un farmaco – così come i caregiver che ne sono stati testimoni – possono segnalare gli eventi attraverso più modalità. Non è affatto complesso. Ecco come fare una segnalazione di farmacovigilanza:

  1. Segnalare l’evento avverso al medico di base o a qualunque altro operatore sanitario (farmacista, guardia medica, personale ospedaliero, ecc.). Sarà compito dell’esperto inoltrare la segnalazione all’autorità competente.
  2. Contattare la ASL di riferimento ed in particolare il dipartimento di farmacovigilanza a cui riferire le informazioni necessarie.
    In alternativa, è possibile scaricare, compilare e fornire via mail la scheda di segnalazione AIFA. L’ente, al fine di facilitare la segnalazione, ha emesso una guida di compilazione della scheda di segnalazione AIFA.
  3. Contattare l’azienda titolare dell’AIC. Su ogni confezione di prodotti medicinali sono segnalati il titolare di AIC del farmaco e i dati di contatto: il cittadino può rivolgersi all’azienda farmaceutica e segnalare l’evento avverso.
    In alternativa, è possibile scaricare, compilare e fornire via mail la scheda di segnalazione AIFA.
  4. Segnalare ad AIFA. Il cittadino può fare una segnalazione di farmacovigilanza direttamente nel sito ufficiale di AIFA.

Come fa la farmacovigilanza l’operatore sanitario

Gli operatori sanitari che vengono a conoscenza di un evento avverso, segnalano il caso ad AIFA tramite apposita scheda di segnalazione AIFA.  L’ente al fine di facilitare la segnalazione, ha emesso una guida per la compilazione della scheda di segnalazione AIFA.

Come fa la farmacovigilanza un titolare di AIC

L’azienda farmaceutica titolare di Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC) ha l’obbligo di tracciare tutte le segnalazioni che arrivano dal cittadino, dall’operatore sanitario o dall’autorità.
Per l’azienda farmaceutica, la farmacovigilanza è molto più complessa per via degli obblighi da sostenere. Possiamo sintetizzare esponendo le fasi:

  1. All’arrivo della segnalazione di sospetta reazione avversa, l’azienda farmaceutica è tenuta a raccogliere e valutare attendibilità, completezza e correlazione farmaco/evento del caso.
    In genere ci si affida a software specifici – come SafetyDrugs – preposti alla gestione e consultazione della mole di dati raccolti nel cosiddetto safety database.

    Per la salvaguardia della qualità del processo, in base alle Good Pharmacovigilance Practises (GVP), l’inserimento in banca dati prevede quattro fasi: data entry, quality check, medical review e submission.
    • Il data entry consiste nell’inserimento manuale delle informazioni oppure nell’importazione automatica della segnalazione pervenuta in formato elettronico.
    • Il quality check è la fase di verifica, eseguita da un secondo operatore, delle informazioni inserite nella fase di data entry.
    • Il medical review è la valutazione medica che mira a verificare la correlazione tra il farmaco e la reazione.
    • La submission, ovvero l’inoltro all’autorità regolatoria, è un obbligo normativo che si presenta qualora la segnalazione non sia transitata dall’autorità stessa.
  1. Analisi dei dati. I dati devono essere periodicamente analizzati al fine di monitorare il rapporto di rischio beneficio. Una delle attività di questa fase è la “ricerca del segnale”, o signal detection, ovvero l’individuazione di una difformità nei dati attesi.
    Un segnale può derivare, ad esempio, da picchi d’intensità di un determinata reazione o dall’avvenimento di un nuovo evento prima sconosciuto.
  2. Report. L’azienda è tenuta ad inviare all’Autorità dei report periodici con il dettaglio delle analisi svolte. Il periodo di invio dipende dal tipo di farmaco, dal suo rapporto rischio/beneficio, da quanto tempo è presente sul mercato e da altri fattori.
    Vi sono diversi tipi di report. Il più comune è il Periodic Safety Update Report (PSUR): si tratta di un resoconto periodico che espone la valutazione della sicurezza, dell’efficacia e del rapporto rischio/beneficio. Va redatto e sottomesso per ogni farmaco in commercio, salvo per quelli in deroga.

Il ruolo della QPPV

Nelle aziende farmaceutiche è fondamentale la figura della Qualified Person for Pharmacovigilance (QPPV), ovvero il responsabile di Farmacovigilanza.

Si occupa principalmente di:

  • Supervisione del sistema di qualità in farmacovigilanza
  • Supervisione delle attività di farmacovigilanza
  • Gestione delle attività di Signal Detection
  • Redazione, revisione e approvazione del Pharmacovigilance System Master File (PSFM)
  • Stesura e sottomissione dei documenti richiesti dall’Autorità, quali Periodic Safety Update Report (PSUR) e Risk Management Plan (RMP)
  • Interfacciamento con le Autorità per eventuali richieste, soprattutto se in relazione alla revisione del profilo rischio/beneficio di un prodotto autorizzato
  • Redazione e divulgazione di eventuali comunicati a pazienti e a operatori sanitari, relativi alla sicurezza o ad aggiornamenti dell’AIC
  • Formazione del personale di farmacovigilanza
  • Preparazione di ispezioni ed audit
  • Gestione delle informazioni di sicurezza.
Pharmacovigilance QPPV

La QPPV può essere interna o esterna all’azienda, disponibile e reperibile 24 ore su 24.

Il Sistema di farmacovigilanza e il PSMF

Ogni azienda titolare di AIC deve disporre di uno o più sistemi di farmacovigilanza – in base alla categoria del farmaco – volti a monitorare la sicurezza dei medicinali autorizzati e a rilevare eventuali cambiamenti del loro rapporto rischio/beneficio.

Le procedure vengono riportate nel Pharmacovigilance System Master File (PSMF), un documento redatto per ogni sistema di farmacovigilanza implementato dall’azienda. Contiene informazioni relative alla QPPV, ai siti dove vengono svolte le attività di FV, alle fonti dei dati di sicurezza, ai sistemi computerizzati e database, ai processi e gestione dei dati di FV, al Sistema di Qualità e alle performance del sistema di FV.

Il ruolo del safety database nel sistema di farmacovigilanza aziendale

Per un efficiente sistema di farmacovigilanza, è opportuno che l’azienda farmaceutica si avvalga di un safety database, software specifico per raccogliere, gestire, analizzare e sottomettere gli Individual Case Safety Report (ICSR), come previsto dalle normative.

Tra i safety database vi è SafetyDrugs, software italiano sviluppato da Max Application. Spicca per funzioni evolute quali il Selective Import, il Work Planning e la Business Intelligence.

Approfondimento:
SafetyDrugs, il safety database

Come fa la farmacovigilanza l’autorità

AIFA

Ogni Paese ha la propria autorità competente, in Italia è AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco); ognuna raccoglie le segnalazioni pervenute e le invia all’EMA (European Medicines Agency).

AIFA si avvale di un sistema basato sulla Rete Nazionale di Farmacovigilanza (RNF) in cui confluiscono le segnalazioni di sospette reazioni avverse ai farmaci (ADR). Possono accedervi solo utenti autorizzati e registrati al Portale di Servizi di AIFA.
Le reazioni avverse inserite nella Rete vengono trasmesse elettronicamente ad EudraVigilance, il database europeo di farmacovigilanza di EMA.

AIFA rende disponibile la visualizzazione delle segnalazioni successive al 2002, suddivise per anno e aggiornate mensilmente, all’interno del sistema Reazioni Avverse dei Medicinali (RAM).

EMA

EMA (European Medicines Agency) è l’autorità europea responsabile della farmacovigilanza.

I suoi compiti principali sono:

  • Raccogliere le segnalazioni pervenute
  • Inserire i dati in EudraVigilance
  • Rendere disponibili i dati ai titolari di AIC a scopo di analisi
  • Analizzare i report periodici delle aziende
  • Approfondire gli eventuali nuovi segnali

EMA si avvale di EudraVigilance, il database europeo per la raccolta, gestione e analisi delle segnalazioni di sospette reazioni avverse. La banca dati è suddivisa in due moduli:

  • Eudravigilance Clinical Trial (EVCT), dove vengono raccolte le segnalazioni di sospette reazioni avverse gravi ed inattese (SUSAR) segnalate dagli sponsor dei clinical trials;
  • EudraVigilance Post Marketing (EVPM), dove confluiscono le segnalazioni di sospette reazioni avverse da farmaci e studi post-commercializzazione.

Tutte le ADR pervenute in EudraVigilance vengono poi trasmesse elettronicamente a Vigibase, il database mondiale dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS).

Tipologie di farmacovigilanza

In funzione della provenienza della segnalazione si distinguono più tipologie di farmacovigilanza: farmacovigilanza attiva, farmacovigilanza passiva, letteratura scientifica e social network.

La farmacovigilanza attiva. Riguarda le segnalazioni spontanee provenienti da cittadini, operatori sanitari, aziende farmaceutiche.
Viene spesso promossa da AIFA tramite appositi programmi e studi.

La farmacovigilanza passiva. Consiste nella ricerca di reazioni avverse durante, ad esempio, gli studi clinici.

La farmacovigilanza da letteratura scientifica. Spesso casi di reazioni avverse vengono riportati dalle riviste mediche. Tra i compiti del farmacovigilante c’è lo screening periodico degli articoli da aggiungere al proprio database.

La farmacovigilanza nei social media. Le linee guida suggeriscono al farmacovigilante di scandagliare tutti i luoghi digitali alla ricerca di informazioni su eventi avversi. I social, ma anche i blog o i forum, rientrano tra essi, in quanto luoghi di conversazione dove le persone si confrontano su temi medicali.

Farmacovigilanza: i casi particolari

La farmacovigilanza nelle special population

Sono definiti così quei gruppi di popolazione distinguibili per specifiche vulnerabilità: bambini, anziani e donne in gravidanza. Vengono comunemente esclusi dagli studi clinici e i dati clinici a disposizione sono pochi, di conseguenza l’attività di farmacovigilanza risulta difficoltosa.

Approfondimenti:
Farmacovigilanza nelle special population: donne in gravidanza
Farmacovigilanza nelle special population: pediatria
Farmacovigilanza nelle special population: geriatria

Pharmacovigilance during pregnancy

La farmacovigilanza nei medicinali sottoposti a monitoraggio addizionale

Esistono alcuni medicinali per cui l’Unione Europea ha stabilito un monitoraggio addizionale della durata abituale di cinque anni.

Rientrano in questi casi:

  • I farmaci a base di principi attivi autorizzati in Europa dopo il 1° gennaio 2011
  • Farmaci biologici, come derivati da plasma o vaccini. Per questi ultimi vi è una normativa apposita chiamata vaccinovigilanza.
  • Farmaci biosimilari, per cui si hanno pochi dati successivi all’immissione in commercio
  • Medicinali sottoposti a monitoraggio addizionale dopo l’immissione in commercio, nei casi in cui risultati a lungo termine non siano noti o durante la fase degli studi clinici siano emerse reazioni avverse rare
  • Farmaci che sono stati autorizzati in casi particolari, per i quali potrebbero non esserci stati sufficienti dati

Conclusioni

La farmacovigilanza è una materia articolata la cui gestione dei processi richiede competenza e tecnologie adeguate.

Il responsabile della farmacovigilanza in azienda dispone di un valido alleato tecnologico, il safety database. SafetyDrugs, il safety database sviluppato da Max Application, aiuta ogni QPPV nell’efficace espletamento delle proprie mansioni.

Da un sistema di farmacovigilanza ben gestito deriva non solo un’ottemperanza normativa, ma soprattutto una imprescindibile tutela della persona.

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