Sono state due giornate di congresso ricche di argomenti. Sono state 11 le sessioni di dibattito, più di 150 i partecipanti e più di 30 i relatori esperti di farmacovigilanza provenienti da autorità competenti e aziende farmaceutiche.

Gli argomenti principali di questa terza edizione sono stati:

  • Aggiornamenti dalle organizzazioni di farmacovigilanza
  • Ispezioni di farmacovigilanza
  • Sistemi di farmacovigilanza
  • Gestione e minimizzazione del rischio
  • Programmi di supporto ai pazienti (PSP) e informazione medica (MI)
  • Special populations e rare disease.Eccoli in dettaglio.

1. Aggiornamenti dalle principali organizzazioni di farmacovigilanza
L’ICH è un accordo che riunisce le autorità di regolamentazione e l’industria farmaceutica per discutere gli aspetti scientifici e tecnici della registrazione dei farmaci. Fin dalla sua istituzione nel 1990, si è gradualmente evoluto, per rispondere al volto sempre più globale dello sviluppo di farmaci. La sua missione è quella di raggiungere una maggiore armonizzazione in tutto il mondo per garantire che i medicinali sviluppati siano sicuri, efficaci, di alta qualità e registrati nel modo più efficiente. L’armonizzazione si ottiene attraverso lo sviluppo delle linee guida ICH attraverso un processo di consenso scientifico con esperti normativi e di settore che lavorano fianco a fianco. La chiave del successo di questo processo è l’impegno dei regolatori ICH nell’implementazione delle linee guida finali.

2. Ispezioni di farmacovigilanza: panorama attuale e futuro
Il fine ultimo delle ispezioni è quello di garantire che i MAH abbiamo un sistema di farmacovigilanza conforme alle normative, che dispongano di una persona qualificata (QPPV) e che i vari dipartimenti lavorino efficacemente. In base alla dimensione delle aziende farmaceutiche però variano anche le insidie che queste possono riscontrare: per le piccole imprese la difficoltà più grande è quella di incorporare competenze specifiche per ciascun requisito di farmacovigilanza, mentre per le grandi aziende le problematiche sono relative alla comunicazione interna. Tuttavia, l’ispettore si concentrerà su aree specifiche a seconda del tipo di sito e dell’entità delle attività esternalizzate.

3. Aggiornamenti su EudraVigilance ed EVDAS
A partire dal 22 novembre 2017 sono stati lanciati il nuovo sistema EudraVigilance (EV) e il sistema di analisi dei dati EVDAS. Esattamente 3 mesi dopo è stata avviata una fase pilota per i titolari di AIC di prodotti contenenti sostanze attive sotto monitoraggio addizionale, i quali devono utilizzare EVDAS per la ricerca del segnale. Tale fase pilota è stata estesa. L’introduzione di questi nuovi strumenti di lavoro ha portato però a diverse difficoltà:

  •  incremento del lavoro
  •  creazione di duplicati dovuti a una doppia sottomissione dei casi alle autorità competenti
  •  mancanza di fiducia del processo di download esclusivo di ICH E2B (R3) per via della complessità, al punto che diversi MAH utilizzano ancora un database di sicurezza ICH E2B (R2)
  •  mancanza di armonizzazione tra l’Area Economica Europea e l’estero, il che comporta una duplicazione delle relazioni al di fuori della CEE, con il rischio reale di generare falsi segnali di sicurezza
  • difficoltà nella gestione del day 0 in quanto non è stata fornita una definizione ufficiale. I regolatori non CEE non hanno familiarità con le specifiche dei download di ICSR e quindi non forniscono indicazioni ai titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio CEE sia per il day 0 nei rispettivi territori sia per l’obbligo o di non segnalare i download di ICSR da EV.
  •  difficoltà nell’identificazione di falsi segnali di sicurezza derivanti da duplicati ICSR sottoposti a EV. Questi duplicati devono essere comunicati all’EMA tramite il service desk dai titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio, contribuendo al miglioramento dei contenuti del database EV.
    Inoltre a causa del trasferimento della sua sede ad Amsterdam, l’EMA ha ritardato alcune delle scadenze inizialmente previste.

4. Gestione del segnale
I titolari di AIC per adempiere ai requisiti della ricerca e gestione del segnale devono:

  • monitorare la sicurezza dei loro medicinali
  • monitorare i dati riportati EudraVigilance
  • attuare la ricerca del segnale attraverso più fonti
  • collaborare con il PRAC fornendo le informazioni aggiuntive richieste
  • mantenere aggiornate le informazioni sui loro prodotti.

Per snellire e rendere più efficienti tutti questi processi è bene utilizzare un database automatizzato implementato da applicazioni di gestione e ricerca del segnale. È possibile attuare la ricerca del segnale anche senza automatismi, ma in questo caso il MAH dovrà apporre non poche accortezze come:

  •  Implementare metriche quantitative come ad esempio “tasso di segnalazione che può aiutare a identificare i cambiamenti nella frequenza di segnalazione di una combinazione farmaco-evento (DEC), che può generare un segnale
  •  iniziare a utilizzare l’eRMR scaricato dall’EVDAS cercando e analizzando anche i DEC non contrassegnati come DSP
  •  Stabilire regole per definire quando una misura quantitativa di un DEC dovrebbe rappresentare un segnale e innescare azioni per convalidarlo o smentirlo
  •  migliorare la revisione qualitativa degli ICSR ed impostare regole per definire quando un DEC osservato con metodi qualitativi dovrebbe rappresentare un segnale e innescare azioni per convalidarlo o smentirlo
  •  Implementare elenchi “eventi medici designati” e “eventi medici mirati specifici per prodotto”.
  • implementare un robusto sistema di tracciamento per la gestione del segnale che consente audit trail adeguati e che soddisfi gli ispettori di farmacovigilanza.

5. Coinvolgimento dei patient expert: ruolo centrale nella farmacovigilanza per un migliore e più sicuro uso dei prodotti medicinali
È sempre maggiore il lavoro che il PRAC sta attuando al fine di rendere il paziente più cosciente riguardo l’importanza delle segnalazioni di eventuali eventi avversi.
È stato riscontrato infatti che nel 2018 le segnalazioni da parte di pazienti e consumatori europei sono aumentate del 91% (fonte: EMA, aggiornamento QPPV, agosto 2019), un dato di successo se considerata la grande importanza che queste segnalazioni hanno: i pazienti, infatti, essendo i diretti interessati possono fornire dettagli rilevanti che i medici invece tenderebbero a escludere dandogli poca importanza.
Le informazioni potrebbero arrivare da sistemi organizzati, come sondaggi da parte del PRAC, o da fonti digitali, come social medi o siti web. In questo caso alcuni problemi riscontrabili sono l’identificabilità dell’utente (profili fake), l’impossibilità di svolgere attività di follow-up, inaffidabilità delle informazioni.
È sempre maggiore il lavoro che il PRAC sta attuando al fine di rendere il paziente più cosciente riguardo l’importanza delle segnalazioni di eventuali eventi avversi. È stato riscontrato infatti che nel 2018 le segnalazioni da parte di pazienti e consumatori europei sono aumentate del 91% (fonte: EMA, aggiornamento QPPV, agosto 2019), un dato di successo se considerata la grande importanza che queste segnalazioni hanno: i pazienti, infatti, essendo i diretti interessati possono fornire dettagli rilevanti che i medici invece tenderebbero a escludere dandogli poca importanza. Le informazioni potrebbero arrivare da sistemi organizzati, come sondaggi da parte del PRAC, o da fonti digitali, come social medi o siti web. In questo caso alcuni problemi riscontrabili sono l’identificabilità dell’utente (profili fake), l’impossibilità di svolgere attività di follow-up, inaffidabilità delle informazioni.

6. Farmacovigilanza nelle special population: geriatria, pediatria, gravidanza e allattamento
Nelle special population la reazioni ai farmaci può essere molto differente rispetto alla popolazione media.
Che si tratti di anziani, bambini o donne in gravidanza i dati provenienti da studi clinici sono veramente limitati. Questi infatti tendono ad essere esclusi dai test portando così a una lacuna di informazioni importanti. Sarebbe bene invece includerli fin dalle prime fasi di studi o intensificare da farmacovigilanza post-marketing al fine di poter comprendere al meglio i rischi e i benefici di un determinato farmaco.

7. Farmacovigilanza nella cornice delle terapie avanzate e malattie rare
Per le terapie avanzate e le malattie rare i dati disponibili sono davvero limitati, infatti il campione di popolazione molto spesso non arriva al centinaio, o lo supera di poco.
Per sfruttare al meglio i pochi dati a disposizione è bene utilizzare tutte le fonti possibili, dai dati preclinici e clinici, a quelli epidemiologici, da quelli provenienti da farmaci di classe pertinente fino a quelli provenienti da gruppi di supporto ai pazienti. In futuro, strumenti di monitoraggio di “big data” potranno facilitare la reperibilità di informazioni e il rapporto di rischio/benefcio sarà più facilmente ottimizzabile.

8. Gestione e minimizzazione del rischio
Lo scopo ultimo del piano di gestione dei rischi è ottimizzare il profilo beneficio-rischio di un medicinale attraverso un sistema di gestione dei rischi, che identifichi, caratterizzi e minimizzi i rischi.
Le attività di minimizzazione del rischio si distinguono in:

  • Routine Risk Management, che utilizza le informazioni di prescrizione ai medici, come il riassunto delle caratteristiche del prodotto e ai pazienti, come foglietto informativo per i pazienti, per informare e indirizzare il modo migliore per evitare o ridurre i rischi noti.
    L’efficacia viene di solito misurata attraverso metodi regolari di rilevamento del segnale e revisioni in rapporti periodici sulla sicurezza.
  • Additional Risk Management, che include attività al di là di quelle sopra citate e ritenute necessarie, nell’UE, di solito comportano un’istruzione professionale specifica per il personale sanitario e l’educazione del paziente, che include anche lettere di Dear Healthcare Professional approvate dalle agenzie di regolamentazione.

Il modulo GVP XVI divide la misurazione dell’efficacia in due categorie: indicatori di processo e indicatori di uscita.

  •  Gli indicatori di processo comprendono la misurazione dell’efficacia della distribuzione dei materiali nonché la prova della comprensione dei materiali da parte dei destinatari. La distribuzione dei materiali può essere documentata da un’attenta manutenzione delle registrazioni della ricevuta dei materiali. La comprensione dei materiali viene spesso dimostrata utilizzando metodologie di ricerca di mercato come sondaggi su prescrittori e pazienti.
  • I dati sugli indicatori di risultato che richiedono una dimostrazione della riduzione del rischio possono essere più difficili da ottenere.

9. Programmi di supporto dei pazienti e informazioni mediche
Il team di farmacovigilanza ha la responsabilità di acquisire e analizzare informazioni sulla sicurezza dei farmaci e condividerle con operatori sanitari, pazienti e tutti gli interessati. Un valido aiuto potrebbe venire dal team di Informazioni Mediche o meglio dalla sua collaborazione con il team di farmacovigilanza: essendo l’IM a contatto con i pazienti dovrebbe essere formato per cercare di estrapolare più informazioni possibili durante un episodio di reazione avversa da riportare poi al team di farmacovigilanza. Quest’ultimo, invece, potrebbe apprendere in pratica l’uso di un prodotto.
Il team di informazioni mediche inoltre è “occhi”, “orecchie” e “voce” dell’azienda, in quanto spesso coinvolto in riunioni del team di marchi, approvazione di articoli promozionali, comitati consultivi, preparazione di siti Web specifici per aziende e malattie e altre attività aziendali di cui PV non può far parte.

10. Sistemi di farmacovigilanza: organizzazione e qualità
I relatori di questa sessione hanno toccato diversi temi:

  • l’importanza del data integrity e le relative difficoltà. La varietà delle fonti e l’incremento dei dati da valutare non rende facile la raccolta e il mantenimento dell’integrità delle informazioni. Sono sempre di più le aziende che, al fine di mantenere un alto livello di efficacia, per la gestione della farmacovigilanza decidono di rivolgersi a terze parti o di investire su un sistema di gestione più efficace.
  • il rilievo della figura dell’EU QPPV. Questo ruolo negli ultimi anni sta acquisendo sempre più importanza, esso infatti è il ponte di collegamento fra Europa e Paesi esteri. È la persona che grazie alle sue competenze può coordinare e monitorare tutte le attività di farmacovigilanza necessarie anche in territori non UE. I suoi requisiti richiedono infatti conoscenza delle normative di farmacovigilanza degli altri Paesi, abilità nella negoziazione di accordi, nella preparazione e nel mantenimento di una documentazione adeguata, nella supervisione del sistema di farmacovigilanza. Attualmente la sua figura può determinare un aiuto per la gestione della Brexit.
  • la qualità nei rapporti con i fornitori. Al fine di garantire la qualità, durante il rapporto con i fornitori il processo di appalto, la determinazione delle modalità di esecuzione dei servizi e la struttura di governance per sovrintendere al lavoro dovranno essere attentamente coordinate e stipulate. Inoltre, la delimitazione delle responsabilità operative tra sponsor/produttore e vendor/fornitore di servizi deve essere documentata ed essere chiara a tutte le parti, in modo che la supervisione della qualità possa essere adeguatamente dimostrata.

11. Farmacovigilanza negli studi clinici
Anche in questa sessione sono diversi i temi affrontati:

  •  Early Access Program (EAP). Questi programmi consentono l’accesso pre-approvazione ai medicinali per i pazienti che hanno esaurito tutte le opzioni di trattamento alternative e non soddisfano i criteri di accesso alla sperimentazione clinica.
    Essi richiedono piani dettagliati e tempistiche di implementazione che coinvolgono un team multifunzionale dedicato e la raccolta e segnalazione di eventi avversi sono obbligatori: Il medico curante deve segnalare alle Autorità regolatorie eventuali AE/ADR gravi e imprevisti e deve riferire all’azienda (o al produttore del farmaco) qualsiasi SAE verificatasi durante il trattamento.
    Inoltre, è bene avere una chiara strategia di comunicazione relativa alla posizione dell’azienda EAP (ad es. Sito Web, ClinicalTrials.gov, pubblicazione della politica aziendale).
  • Approcci pragmatici per PV in studi clinici. Entrerà in vigore il nuovo regolamento 536/2014 “The Clinical Trials Regulation”, il quale apporterà modifiche come: procedura di domanda semplificata tramite un unico punto di accesso, procedura di autorizzazione unica per tutti gli studi clinici, autorizzazione per Stato membro, coinvolgimento dei comitati etici nella procedura di valutazione, semplifica della comunicazione sulla sicurezza da parte degli sponsor di SUSAR che vengono inviati direttamente al modulo di prova clinica EudraVigilance (EVCTM).
  • Sfide della RSI Management: una prospettiva di sponsor non commerciale. L’RSI è un documento chiave per condurre la farmacovigilanza negli studi clinici e altrettanto è il relativo documento di domande e risposte che aggiunge chiarezza su alcuni aspetti come contenuto, tempistica per l’aggiornamento, approvazione e implementazione. Tale documento è stato redatto però principalmente per gli sponsor commerciali, mentre per i non commerciali rimane poco chiaro. Una documentazione e un allineamento dei processi degli sponsor con la legislazione europea sia necessaria al fine di raggiungere un risultato di studio in conformità con i regolamenti.