La Signal Detection ha un ruolo fondamentale nel controllo costante del profilo di sicurezza di un farmaco. Attraverso questa analisi è possibile individuare tempestivamente possibili segnali di effetti avversi associati all’uso di un farmaco. Ecco cos’è la Signal Detection e come si esegue.
Cos’è la Signal Detection?
La Signal Detection, o ricerca del segnale, è un’attività di analisi eseguita in farmacovigilanza per l’individuazione di un risultato inatteso rispetto al profilo di sicurezza di un farmaco. Si tratta di un’attività di monitoraggio continuo, che viene eseguita durante tutto il ciclo di vita del farmaco, dalla fase di sviluppo clinico fino alla commercializzazione.
La Signal Detection è la prima delle attività della Signal Management, un processo di determinazione di nuovi rischi o di variazioni dei rischi noti. Secondo il modulo IX delle GVP (Good Pharmacovigilance Practices), la gestione del segnale si compone di:
| Fase di Signal Management | Descrizione |
|---|---|
| Signal Detection | Ricerca e identificazione del segnale proveniente dall’analisi di qualsiasi fonte inerente. |
| Signal Validation | Valutazione dei dati a supporto del segnale rilevato al fine di verificare che la documentazione sia sufficiente a confermare l’esistenza di un rapporto di causa-effetto. |
| Signal Analysis and Prioritisation | Identificazione dei segnali che necessitano una gestione urgente. Rientrano tra questi i segnali con rischi importanti per la salute pubblica o che influenzano il rapporto rischio beneficio di un farmaco. |
| Signal Assessment | Valutazione del segnale convalidato al fine di determinare eventuali nuovi rischi, o cambiamenti degli stessi, con associazione causale correlata al farmaco e l’eventuale conseguente azione regolatoria. |
| Recommendation for Action | Verifica sulla necessità di ulteriori azioni da intraprendere. |
| Exchange of Information | Scambio di informazioni tra tutti gli stakeholder. |
Puoi approfondire leggendo: Signal Management: le fasi del processo
Origini della Signal Detection
La Signal Detection trova le sue origini durante la seconda guerra mondiale, quando iniziò a prender piede l’utilizzo dei primi radar. Tali strumenti non erano ancora perfezionati e pertanto segnalavano non solo l’arrivo di bombardieri nemici, ma anche semplicemente stormi di uccelli. Gli operatori dovettero pertanto imparare a interpretare e ponderare i segnali derivanti dagli strumenti per evitare di elevare aerei inutilmente. Iniziarono quindi a valutare i dati sulla base di altre informazioni come i dati degli aeroporti da cui decollavano i bombardieri o avvistamenti lungo la rotta.
L’applicazione della Signal Detection in farmacovigilanza mantiene lo stesso principio: evitare segnali non rilevanti, individuare tempestivamente segnali utili e soprattutto utilizzare più fonti per validare il dato.
Signal Detection: regolamentazioni
La ricerca del segnale in farmacovigilanza è regolamentata a livello internazionale e nazionale.
A livello internazionale, la Signal Detection è regolamentata dall’OMS (Organizzazione Mondiale della Sanità), che fornisce linee guida per la sorveglianza e la gestione dei medicinali. L’OMS mette a disposizione VigiBase, una banca dati per il monitoraggio internazionale dei farmaci.
ICH (International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use) ha sviluppato linee guida per la sicurezza dei medicinali, compresa la Signal Detection.
Il CIOMS (Council for International Organizations of Medical Sciences) ha emanato nel 2010 il Report of CIOMS Working Group 165 VIII in Pratical Aspects of Signal Detection in Pharmacovigilance.
Negli Stati Uniti, la Signal Detection è regolamentata dalla FDA (Food and Drug Administration) attraverso il sistema di sorveglianza post-marketing del farmaco.
A livello europeo, EMA (Agenzia Europea per i Medicinali) ha stabilito linee guida per la Signal Detection in farmacovigilanza, tra cui il Modulo IX delle GVP (Good Pharmacovigilance Practice).
Inoltre, EMA ha istituito EudraVigilance, un sistema informatico per la raccolta delle segnalazioni di reazioni avverse in Europa ed EVDAS (EudraVigilance Data Analysis System), il sistema di analisi dei dati raccolti in EudraVigilance.
In Italia, AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) ha pubblicato le linee guida per la sorveglianza dei medicinali, compresa la Signal Detection, nell’ambito del Piano Nazionale della Farmacovigilanza. Direttiva 2010/84/UE – Sezione 3, Articolo 107 nonies e Regolamento di esecuzione UE n.520/2012.
Perché si esegue la Signal Detection in farmacovigilanza?
I farmaci commercializzati provengono da almeno sette/dieci anni di studi, necessari per ottenere l’autorizzazione all’immissione in commercio. Tali studi però non sono sufficienti a riprodurre l’ampia variabilità di situazioni che possono verificarsi una volta che il farmaco è utilizzato dalla popolazione, in quanto vengono svolti in un periodo limitato di tempo e in condizioni sperimentali ben controllate. Pertanto, attraverso la farmacovigilanza, è fondamentale continuare a monitorare le reazioni avverse anche dopo l’immissione in commercio, ricercando potenziali segnali per individuare tempestivamente possibili rischi ed attuare le necessarie azioni correttive.
Cos’è un segnale di sicurezza in farmacovigilanza?
Un segnale di farmacovigilanza è un’ipotesi più o meno forte di una possibile connessione tra un farmaco e un evento avverso emersa dall’analisi di una o più fonti. Un segnale non è sufficiente a stabilire una correlazione causale tra il farmaco e l’evento, ma indica la necessità di ulteriori indagini per chiarire l’associazione osservata. Fattori che possono evidenziare un potenziale segnale sono l’evidenza di un rischio non precedentemente noto, un aumento nella frequenza o nella gravità del rischio e l’individuazione di un nuovo gruppo a rischio.
Quante segnalazioni servono per generare un segnale?
Il numero delle segnalazioni necessarie alla generazione di un segnale varia in base alla gravità del caso, alla qualità dell’informazione e dalla possibile evidenza da altre fonti. In alcuni casi eccezionali però una sola segnalazione potrebbe essere sufficiente, come nel caso di un rechallenge positivo.
Le fonti dei segnali di farmacovigilanza
I segnali di farmacovigilanza possono derivare da diverse fonti quali:
- Studi clinici. I dati sono caratterizzati da numerosità bassa ed attendibilità elevata.
- Letteratura scientifica (case-report e revisioni sistematiche). Così come gli studi clinici, sono caratterizzati da scarsa numerosità e da elevata attendibilità. Inoltre, spesso vengono pubblicati solo casi nuovi ed eclatanti, pertanto sono limitati.
- Segnalazioni spontanee. Hanno numerosità elevata ed un’attendibilità abbastanza buona. Possono però essere soggette ad under reporting o duplicati.
- Casi da database sanitari. I database comuni hanno numerosità e attendibilità elevata. In particolare, per i MAH è obbligatorio monitorare continuamente in EudraVigilance le segnalazioni relative ai propri farmaci ai fini di Signal Detection.
- Altre fonti (ricerche di mercato, analisi di consumi di farmaci e social media). L’attendibilità è scarsa, ma la numerosità è alta. L’analisi medica e la concretizzazione di follow up risultano difficoltose.
Signal Detection: come si esegue
La Signal Detection si esegue analizzando i dati derivanti dalle sopracitate fonti e può avvenire attraverso:
- Analisi qualitativa. Si effettua solitamente su campioni ridotti di casi o su casi singoli qualora l’evento sia grave, inatteso o di particolare rilevanza clinica, per esempio per malattie rare. Questo tipo di analisi, definita anche “Case by case” potrebbe avvenire anche manualmente senza l’utilizzo di software specifici.
- Analisi quantitativa. Si effettua su campioni elevati di dati principalmente attraverso strumenti informatizzati come safety database e business intelligence. Essa utilizza prevalentemente analisi basate su metodi statistici in particolare quelli di disproporzionalità. Tra i più diffusi, il Proportional Reporting Ratio (PRR) o il Reporting Odds Ratio (ROR).
Signals of Disproportionate Reporting (SDR)
I segnali emersi dall’utilizzo dei metodi statistici prendono il nome di Signals of Disproportionate Reporting (SDR). Questi, essendo risultati di analisi puramente statistiche e privi di qualsiasi valutazione medica, riflettono semplicemente una “tendenza di segnalazione”. Pertanto possono essere trattati solo come potenziali segnali che richiedono una valutazione critica che tenga conto di altri fattori come la plausibilità biologica dell’associazione e la consistenza dei dati di sicurezza disponibili.
Cosa fare dopo che è stato individuato un potenziale segnale?
All’individuazione di un potenziale segnale, il Mah deve procedere con la Signal Validation al fine di confermare o meno l’esistenza di un rapporto di causa-effetto.
Come un safety database può aiutarti a eseguire la Signal Detection
Dando per assodato che la raccolta dei dati da eventi avversi all’interno di un safety database tutela il farmacovigilante dal rischio di errori od omissioni di informazioni, un safety database ben ideato, come SafetyDrugs, deve prevedere la possibilità di inserire l’indicazione di un possibile segnale. In questo modo il medico, durante la fase di valutazione del nesso di causalità tra farmaco e reazione, sarà agevolato nell’appuntarsi un sospetto di segnale. Di conseguenza tale informazione deve poter essere estratta nei listati necessari a un’analisi a scopo di Signal Detection, per velocizzare il successivo processo di Signal Validation.
L’opzione di Business Intelligence, disponibile nei pacchetti dei database più evoluti, consente di analizzare i dati a scopo di Signal Detection avvalendosi di analisi quantitative basate su indicatori di disproporzionalità statistica quali il Reporting Odds Ratio (ROR), il Proportional Reporting Ratio (PRR) e il Risk Ratio (RR).
